Ein Experteninterview mit Dr. Peter Staller, Leiter der Forschung im Bereich Funktionale Genomik bei Nuvisan Pharma Services, Dr. Filippos Klironomos, Bioinformatiker und Datenwissenschaftler bei Nuvisan Pharma Service, und Dr. Thomas Wollmann, CTO bei Merantix Momentum. Moderiert von Dr. Gillian Hertlein, Strategische Projektmanagerin bei Merantix Momentum, dreht sich das Gespräch um die Verwendung von Künstlicher Intelligenz in der Validierung von pharmazeutischen Targets.

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Gillian: Herzlich willkommen! Peter, könntest du eine kurze Einführung in das Thema geben und erläutern, warum es in der Arzneimittelentwicklung so wichtig ist?

Peter: Die Target-Validierung ist der entscheidende Schritt, der auf die Identifizierung eines Targets in der pharmazeutischen Wertschöpfungskette folgt. Ihr Ziel ist es sicherzustellen, dass die Beeinflussung eines bestimmten Targets, sei es ein Protein, eine RNA oder ein anderes zelluläres Element, mit verschiedenen Modalitäten wie niedermolekularen Wirkstoffen oder Antikörpern, einen therapeutischen Nutzen für eine bestimmte Krankheit hätte. Anders gesagt: Die Target-Validierung dient dazu, zu bestätigen, dass das ausgewählte Target ein geeigneter Kandidat für die Behandlung der Krankheit ist. Im Wesentlichen geht es darum, potenzielle Targets, die in früheren Phasen identifiziert wurden, umfänglich zu charakterisieren, um eine wissenschaftliche Grundlage für die weitere Verfolgung des besten Kandidaten zu schaffen. Auf dieser Grundlage basiert eine erhebliche wirtschaftliche und zeitliche Investition in die folgenden Schritte der Arzneimittelentwicklung.

Gillian: Du hast erwähnt, dass die Target-Validierung je nach Art des Targets und der Krankheit variieren kann. Könntest du drei Beispiele für gängige Ansätze zur Validierung eines Targets geben?

Peter: Die Target-Validierung in der Pharmazie stützt sich stark auf Modellsysteme. Diese umfassen In-vitro Modelle, bei denen Zellsysteme in einer Petrischale kultiviert werden, In-vivo Modelle, die Tierstämme verwenden, die menschliche Krankheiten nachahmen, und , die zur Beeinflussung des Targets in diesen Systemen eingesetzt werden. Diese experimentellen Hilfsmittel können niedermolekulare Wirkstoffe oder Antikörper sein. In der Regel sind solche experimentellen Substanzen für die menschliche Anwendung ungeeignet, können aber dennoch das Target in Modellsystemen validieren. In Fällen, in denen keine solchen Substanzen vorhanden sind oder zusätzliche Evidenz erzielt werden soll, können funktionelle Genomiktechniken(1) wie RNA-Interferenz(2) oder CRISPR-Cas9(3) dazu beitragen, die Aktivität des Targets zu modulieren. Schließlich können genetisch veränderte Mäuse verwendet werden, obwohl dieser Ansatz zeitaufwändig,komplex, und leider nicht in allen Fällen möglich ist, da Mäuse und Menschen eben doch genetisch verschieden sind.

Gillian: Lasst uns darüber sprechen, ob Simulationen oder maschinelles Lernen eine Rolle in der Target-Validierung spielen können. Filippos, glaubst du, dass die Simulation der Effekte oder die Generierung von Daten und deren Anwendung von maschinellem Lernen dazu beitragen können?

Filippos: Ich habe einen Hintergrund in theoretischer Physik, daher habe ich ausgiebig mit Simulationen gearbeitet. Die Simulation der Molekularbiologie einzelner Zellen oder der Interaktion mehrerer verschiedener Zelltypen ist unglaublich komplex. Es gibt derzeit keine genauen Modelle, die diese Komplexität erfassen können, und es gibt keine Daten, um KI-Modelle zu trainieren, die Simulationen bei dieser Aufgabe ersetzen könnten. Wir müssen uns auf Experimente verlassen, um die Biologie zu erforschen. Für eine verlässliche Target-Validierung braucht man Modelle, die die Biologie von Krankheiten abbilden. Daher muss man die Komplexität von einzelnen Zellen über Gewebe und Organe bis hin zum gesamten Organismus erhöhen. Aus diesen Gründen würde ich sagen, dass eine verlässliche Target-Validierung noch einige Zeit im Bereich der Nasslaborversuche liegen wird. Die zuverlässige Identifizierung von Zielmolekülen kann jedoch in absehbarer Zukunft von der KI dominiert werden, da aus dieser Richtung sogar Einzelzellversuche ausreichen könnten, um kausale Faktoren zu erfassen.

Gillian: Danke, Filippos. Thomas, wie siehst du den Einsatz von maschinellem Lernen in diesem Kontext?

Thomas: Es hängt davon ab, wo in der Datenanalyseketten wir Simulationen anwenden. Spezifische Mechanismen innerhalb von Zellen können wir Modellieren. Maschinelles Lernen kann nützlich sein, um hochdimensionale Daten zu analysieren und klassische statistische Methoden bei der Arbeit mit Sequenzdaten zu erweitern. Es kann auch bei der Integration und Analyse multimodaler Daten hilfreich sein, was für das Verständnis komplexer biologischer Prozesse wertvoll sein kann. Die Simulation von ganzen Krankheiten oder Targets zum Validierungszweck bleibt jedoch eine Herausforderung, und ich glaube, dass die experimentelle Validierung entscheidend ist.

Gillian: Wenn es um den Einsatz großer Sprachmodelle geht, wie seht ihr hier die Zukunft der Target-Validierung, insbesondere in Kombination mit KI und maschinellem Lernen?

Peter: Große Sprachmodelle können als Weltmodelle fungieren und Muster aus riesigen Datenmengen erkennen. Sie können nützlich sein für generative Aufgaben wie die Vorhersage von Sequenzen oder für Klassifizierungsaufgaben. Insbesondere zeichnen sie sich darin aus, umfangreiches Wissen zu handhaben und zusammenzufassen, was bei der Kuratierung von Informationen aus wissenschaftlicher Literatur und Datenbanken äußerst wertvoll sein kann. Sie können Forschern helfen, den umfangreichen Wissenspool in diesem Bereich besser zu verstehen.

Filippos: Tatsächlich können sie ein leistungsstarkes Werkzeug bei der Informationssuche und -zusammenfassung sein. Die Wahl des richtigen Werkzeugs sollte jedoch mit der spezifischen Fragestellung übereinstimmen. Bei Aufgaben wie der Target-Validierung, bei denen die experimentelle Validierung entscheidend ist, können große Sprachmodelle eine unterstützende Rolle bei der Informationsbeschaffung und -analyse spielen.

Gillian: Wie seht ihr die Zukunft der Target-Validierung? Wo seht ihr das größte Potenzial für Fortschritte, sei es im Zusammenhang mit KI oder nicht?

Peter: Aus meiner Sicht sind Fortschritte in experimentellen Modellsystemen ein Schlüssel zur Zukunft der Target-Validierung. Techniken wie induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs)(4) versprechen enormes Potenzial. Mit diesen Zellen können wir verschiedene menschliche Gewebe in vitro herstellen und so komplexere und besser übertragbare Modellsysteme bieten. Darüber hinaus kann die Verbesserung der Bildanalyse, insbesondere in Patientenproben, Einblicke in die molekulare Grundlage von Krankheiten liefern. KI kann in diesem Bereich erheblich unterstützen, um entscheidende Muster und Interaktionen aufzudecken.

Thomas: Ich stimme zu, dass Fortschritte in Modellsystemen entscheidend sind. Darüber hinaus können Automatisierung und maschinelles Lernen die Qualität und Objektivität der Datenanalyse verbessern, insbesondere bei Tierversuchen und experimentellen Aufbauten. Wir sollten jedoch immer das richtige Werkzeug für die Aufgabe wählen, und KI kann bei der Wissenskuratierung und -integration hervorragend abschneiden und somit eine wertvolle Ressource in der Arzneimittelforschung sein.

Filippos: Obwohl ich großes Potenzial in KI für die Informationssuche und -integration sehe, glaube ich, dass Einzelzell-Sequenzierung in Kombination mit räumlicher Transkriptomik das Verständnis der Molekularbiologie und der Krankheitsmechanismen revolutionieren wird. Diese Technologien bieten einen ganzheitlichen Blick auf zelluläre Interaktionen und Genexpression und könnten die Identifikation und Validierung von Targets grundlegend verändern.

Gillian: Vielen Dank an euch alle für eure wertvollen Einblicke und Perspektiven!

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(1)Funktionale Genomiktechniken sind eine Reihe von Methoden der Molekularbiologie, die verwendet werden, um zu untersuchen, wie Gene innerhalb des Genoms eines Organismus funktionieren. Diese Ansätze beinhalten die Manipulation und Analyse von Genen, um ihre Rollen in verschiedenen biologischen Prozessen zu verstehen, wobei oft Werkzeuge wie RNA-Interferenz und CRISPR-Cas9 zum Einsatz kommen.

(2)RNA Interferenz (RNAi) ist ein molekularer Mechanismus in Zellen, der die Genexpression reguliert, indem er die Übersetzung oder den Abbau spezifischer Boten-RNA (mRNA)-Moleküle unterdrückt. Forscher verwenden RNAi-Techniken, um die Expression von Zielgenen selektiv zu stillen oder zu reduzieren, was wertvolle Einblicke in die Genfunktion und potenzielle therapeutische Anwendungen bietet.

(3)CRISPR-Cas9 ist eine revolutionäre Genom-Editierungstechnologie, die eine präzise Modifikation von DNA-Sequenzen innerhalb des Genoms eines Organismus ermöglicht. Indem Wissenschaftler ein Cas9-Protein verwenden, das von RNA-Molekülen geleitet wird, können sie Gene mit hoher Genauigkeit bearbeiten, was es zu einem mächtigen Werkzeug für genetische Forschung, Krankheitsbehandlung und die Entwicklung von gentechnisch veränderten Organismen macht.

‍(4)Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) sind spezialisierte Zellen, die durch die Reprogrammierung von Erwachsenenzellen, wie Hautzellen, in einen pluripotenten Zustand, ähnlich embryonalen Stammzellen, erschaffen werden. iPSCs haben die Fähigkeit, sich in verschiedene Zelltypen im Körper zu differenzieren, und bieten großes Potenzial für die regenerative Medizin, Krankheitsmodellierung und Arzneimittelentwicklung.